警惕藥源性降低！這4款藥物竟可引起低纖維蛋白原血癥，處理原則要掌握！

纖維蛋白原(FIB)是由肝細胞合成并分泌到血液中的一種糖蛋白類的凝血因子。

(資料圖)

作為纖維蛋白的前體，纖維蛋白原在凝血過程中起到關(guān)鍵性的作用，當血管壁出現(xiàn)損傷時，纖維蛋白原在絲氨酸蛋白酶凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，隨后通過聚集和結(jié)合其他血細胞形成不溶性血凝塊，起到阻塞血管的作用，防止過度出血。

正常情況下，人血漿中纖維蛋白原水平在2～4 g/L，半衰期為3～5 d；

當水平低于2 g·L-1即可診斷為低纖維蛋白原血癥；

當纖維蛋白原水平降低至1.5 g·L-1時需要輸注纖維蛋白原進行治療；

當水平低于1 g·L-1可能引起出血如消化道出血、肺部出血和腦出血等，嚴重者可能導致死亡。

臨床中，多種因素均可導致低纖維蛋白原血癥如肝功能受損、創(chuàng)傷后嚴重失血等。

警惕藥源性低纖維蛋白原血癥

近年來，藥源性低纖維蛋白原血癥的發(fā)病率逐漸上升，需要引起注意。

已知的引起低纖維蛋白原血癥的藥物有替加環(huán)素、丙戊酸鈉、蛇毒血凝酶、垂體后葉素和別嘌醇等。

替加環(huán)素

替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，通過與細菌30S核糖體亞基相互作用引起蛋白質(zhì)合成抑制，其不良反應(yīng)主要包括嘔吐、腹痛、腹瀉及血液學的改變。其中致凝血功能異常主要包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）的延長及血漿中纖維蛋白原（FIB）降低引起低纖維蛋白原血癥，臨床發(fā)病率在15%～60%。

年齡、治療療程、基線FIB值等均是其影響因素。研究表明，替加環(huán)素用藥的第7日纖維蛋白原緩慢下降，且隨著治療時間的延長，纖維蛋白原顯著降低。

另外，替加環(huán)素主要在肝臟中代謝，其次是腎臟，因此對于嚴重肝炎或腎衰竭的患者，應(yīng)減少給藥劑量，并密切監(jiān)測凝血功能指標。

丙戊酸

丙戊酸是戊酸的衍生物，為治療全身性強直陣攣發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作的一線抗癲癇藥物。丙戊酸主要由肝臟代謝，少量經(jīng)過腎臟排泄，半衰期在4～17 h，在兒童體內(nèi)半衰期則較短，24～48 h達到穩(wěn)定狀態(tài)，其導致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率在23%～57%，風險因素包括年齡、性別、給藥劑量和血清濃度等。

主要機制包括：1）丙戊酸為短鏈脂肪酸，在肝細胞線粒體內(nèi)代謝，肉毒堿是其進入肝細胞線粒體的必需轉(zhuǎn)體，長期、大量應(yīng)用丙戊酸可引起肉毒堿消耗，減少β氧化和三磷酸腺苷產(chǎn)生，其毒性代謝產(chǎn)物可通過消耗乙酰輔酶A等誘發(fā)肝細胞脂質(zhì)變性，使Fib降低；2)丙戊酸鈉可促進血管內(nèi)皮細胞組織型纖溶酶原激活物表達，增加Fib消耗；3)丙戊酸鈉誘導的內(nèi)皮組織型纖溶酶原激活物可導致纖溶酶形成及纖溶活性增加，從而降低Fib水平。

蛇毒血凝酶

蛇毒血凝酶是一種止血藥，止血效果顯著，耐受性好，多用于術(shù)后止血以及呼吸道與消化道等出血的治療，且血凝酶在手術(shù)切口的止血效果明顯優(yōu)于止血藥物依他磺酸鈉和維生素K等。

由于蛇毒血凝酶的止血過程是通過降解纖維蛋白原發(fā)揮作用，如果長期廣泛使用該藥物，纖維蛋白原將被持續(xù)消耗，若消耗速度大于合成速度，血漿纖維蛋白原濃度則會降低，導致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，患者在接觸血凝酶超過7d后，纖維蛋白原水平明顯下降，停藥后纖維蛋白原水平則逐漸恢復(fù)至正常。

垂體后葉素

垂體后葉素在臨床上通常用于治療咯血，有研究報道使用垂體后葉素后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，但是隨著藥物劑量的減小，纖維蛋白原指標逐漸恢復(fù)到正常水平。

別嘌醇

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，臨床上用于降低尿酸治療痛風，別嘌醇可暫時影響肝臟的纖維素合成功能，導致纖維蛋白原生成的暫時性減少。

早期識別是關(guān)鍵

藥物導致的低纖維蛋白原血癥還沒有特異性的治療方法，但可以通過早期識別并停用可疑藥物來改善。臨床上，藥物引起的低纖維蛋白原血癥一般認為是可逆的。研究表明，立即停用可疑藥物，纖維蛋白原水平可在3～8 d內(nèi)回升至正常水平。

若病情繼續(xù)進展，可適當補充纖維蛋白原替代物，包括新鮮冰凍血漿、凍干人纖維蛋白原和冷沉淀等。

參考資料：

1.董燕,史亞麗,蘇彤,賈天明,徐瑞娟,梅道啟,崔甲昱,杜開先,金亮,張曉莉.抗癲癇藥物治療后發(fā)生低纖維蛋白原血癥的臨床研究[J].中華實用診斷與治療雜志,2023,37(05):480-485.

2.鄭昕昕,王靜,朱懷軍,王敏.藥源性低纖維蛋白原血癥危險因素和可能機制的研究進展[J].中南藥學,2022,20(06):1366-1372.

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