警惕藥源性降低！這4款藥物竟可引起低纖維蛋白原血癥，處理原則要掌握！

纖維蛋白原(FIB)是由肝細胞合成并分泌到血液中的一種糖蛋白類的凝血因子。

(資料圖)

作為纖維蛋白的前體，纖維蛋白原在凝血過程中起到關鍵性的作用，當血管壁出現損傷時，纖維蛋白原在絲氨酸蛋白酶凝血酶作用下轉化為纖維蛋白，隨后通過聚集和結合其他血細胞形成不溶性血凝塊，起到阻塞血管的作用，防止過度出血。

正常情況下，人血漿中纖維蛋白原水平在2～4 g/L，半衰期為3～5 d；

當水平低于2 g·L-1即可診斷為低纖維蛋白原血癥；

當纖維蛋白原水平降低至1.5 g·L-1時需要輸注纖維蛋白原進行治療；

當水平低于1 g·L-1可能引起出血如消化道出血、肺部出血和腦出血等，嚴重者可能導致死亡。

臨床中，多種因素均可導致低纖維蛋白原血癥如肝功能受損、創傷后嚴重失血等。

警惕藥源性低纖維蛋白原血癥

近年來，藥源性低纖維蛋白原血癥的發病率逐漸上升，需要引起注意。

已知的引起低纖維蛋白原血癥的藥物有替加環素、丙戊酸鈉、蛇毒血凝酶、垂體后葉素和別嘌醇等。

替加環素

替加環素是一種甘氨酰環素類抗菌藥物，通過與細菌30S核糖體亞基相互作用引起蛋白質合成抑制，其不良反應主要包括嘔吐、腹痛、腹瀉及血液學的改變。其中致凝血功能異常主要包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）的延長及血漿中纖維蛋白原（FIB）降低引起低纖維蛋白原血癥，臨床發病率在15%～60%。

年齡、治療療程、基線FIB值等均是其影響因素。研究表明，替加環素用藥的第7日纖維蛋白原緩慢下降，且隨著治療時間的延長，纖維蛋白原顯著降低。

另外，替加環素主要在肝臟中代謝，其次是腎臟，因此對于嚴重肝炎或腎衰竭的患者，應減少給藥劑量，并密切監測凝血功能指標。

丙戊酸

丙戊酸是戊酸的衍生物，為治療全身性強直陣攣發作和局灶性癲癇發作的一線抗癲癇藥物。丙戊酸主要由肝臟代謝，少量經過腎臟排泄，半衰期在4～17 h，在兒童體內半衰期則較短，24～48 h達到穩定狀態，其導致低纖維蛋白原血癥的發生率在23%～57%，風險因素包括年齡、性別、給藥劑量和血清濃度等。

主要機制包括：1）丙戊酸為短鏈脂肪酸，在肝細胞線粒體內代謝，肉毒堿是其進入肝細胞線粒體的必需轉體，長期、大量應用丙戊酸可引起肉毒堿消耗，減少β氧化和三磷酸腺苷產生，其毒性代謝產物可通過消耗乙酰輔酶A等誘發肝細胞脂質變性，使Fib降低；2)丙戊酸鈉可促進血管內皮細胞組織型纖溶酶原激活物表達，增加Fib消耗；3)丙戊酸鈉誘導的內皮組織型纖溶酶原激活物可導致纖溶酶形成及纖溶活性增加，從而降低Fib水平。

蛇毒血凝酶

蛇毒血凝酶是一種止血藥，止血效果顯著，耐受性好，多用于術后止血以及呼吸道與消化道等出血的治療，且血凝酶在手術切口的止血效果明顯優于止血藥物依他磺酸鈉和維生素K等。

由于蛇毒血凝酶的止血過程是通過降解纖維蛋白原發揮作用，如果長期廣泛使用該藥物，纖維蛋白原將被持續消耗，若消耗速度大于合成速度，血漿纖維蛋白原濃度則會降低，導致低纖維蛋白原血癥的發生。

研究發現，患者在接觸血凝酶超過7d后，纖維蛋白原水平明顯下降，停藥后纖維蛋白原水平則逐漸恢復至正常。

垂體后葉素

垂體后葉素在臨床上通常用于治療咯血，有研究報道使用垂體后葉素后出現低纖維蛋白原血癥，但是隨著藥物劑量的減小，纖維蛋白原指標逐漸恢復到正常水平。

別嘌醇

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，臨床上用于降低尿酸治療痛風，別嘌醇可暫時影響肝臟的纖維素合成功能，導致纖維蛋白原生成的暫時性減少。

早期識別是關鍵

藥物導致的低纖維蛋白原血癥還沒有特異性的治療方法，但可以通過早期識別并停用可疑藥物來改善。臨床上，藥物引起的低纖維蛋白原血癥一般認為是可逆的。研究表明，立即停用可疑藥物，纖維蛋白原水平可在3～8 d內回升至正常水平。

若病情繼續進展，可適當補充纖維蛋白原替代物，包括新鮮冰凍血漿、凍干人纖維蛋白原和冷沉淀等。

參考資料：

1.董燕,史亞麗,蘇彤,賈天明,徐瑞娟,梅道啟,崔甲昱,杜開先,金亮,張曉莉.抗癲癇藥物治療后發生低纖維蛋白原血癥的臨床研究[J].中華實用診斷與治療雜志,2023,37(05):480-485.

2.鄭昕昕,王靜,朱懷軍,王敏.藥源性低纖維蛋白原血癥危險因素和可能機制的研究進展[J].中南藥學,2022,20(06):1366-1372.

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